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Préserver la fertilité avant un traitement agressif

03/12/2018

Dr Laurie HENRY

L’oncofertilité est un domaine de la médecine qui est en pleine expansion. En effet, ces dernières décennies, le nombre de diagnostics de tumeur invasive ne fait que croître et, à l’heure actuelle, en Belgique, environ 70.000 nouvelles pathologies invasives sont diagnostiquées chaque année1. Toutefois, les progrès médicaux réalisés dans les domaines de l’oncologie et de l’hématologie ont permis une nette amélioration des taux de survie, tant chez l’enfant que chez l’adulte. En effet, les enfants et les adolescents atteints d’un cancer ont un pronostic
relativement bon puisque les taux de survie à cinq ans, toutes pathologies confondues, sont d’environ 85 %2.

Néanmoins, guérir les patients ne suffit pas. Il faut également limiter les effets indésirables des traitements afin de leur offrir une meilleure qualité de vie, à court comme à long terme.

Parmi les effets indésirables tardifs et irrémédiables de ces traitements de chimiothérapie ou de radiothérapie, l’insuffisance gonadique occupe une place majeure et peut induire une infertilité.

Pour cette raison, il est important d’informer le patient et/ou ses parents, des options envisageables concernant la préservation de sa fertilité, dès le diagnostic de sa pathologie et avant l’instauration de tout traitement. Cette nécessité d’information sur les possibilités de préservation de la fertilité fait d’ailleurs partie des  recommandations des différentes sociétés internationales d’onco-hématologie ; la société américaine fut, dès 2006, la première à émettre de telles recommandations3.

Cependant, proposer cette préservation de la fertilité, surtout dans la population pédiatrique, n’est pas chose aisée. En effet, chez les enfants pré-pubères, seule la cryopréservation de tissu gonadique est possible. Cette
dernière nécessite une intervention chirurgicale que les parents sont parfois réticents à accepter mais qui est plus facilement autorisée lorsqu’elle est combinée à un autre acte chirurgical nécessaire à la prise en charge de leur enfant. Chez les filles, la chirurgie se réalise par coelioscopie ou mini-laparotomie et consiste en une ovariectomie unilatérale partielle ou complète, selon la taille de l’ovaire. Chez les garçons, il s’agit d’une biopsie testiculaire ouverte.

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Figure 1 : Risque d’infertilité chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes selon le traitement administré. Dillon K. E., et al., 20124.

Chez les hommes ou garçons post-pubères, la cryopréservation de sperme obtenu par masturbation est proposée. Il s’agit, en théorie, de l’option la plus simple, mais elle peut être difficile à vivre pour le patient, surtout pour les hommes jeunes à qui l’on vient d’apprendre le diagnostic oncologique ou dans certaines cultures où l’acte de masturbation peut être tabou.

Chez les patientes pubères, différentes options peuvent être envisagées : la cryopréservation d’ovocytes est favorisée lorsque le délai avant l’instauration du traitement de radio-chimiothérapie est suffisant pour permettre une stimulation ovarienne, soit un délai minimal de 2 semaines ; si ce délai n’est pas possible, une cryopréservation de cortex ovarien est proposée.

La cryopréservation de gamètes ne peut en effet être proposée que si les traitements gonadotoxiques, et donc mutagènes, n’ont pas encore débuté.

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Figure 2 : Schéma de stimulation hormonale, de type antagoniste, requis pour une cryopréservation ovocytaire.

La conservation d’ovocytes est une technique qui n’est plus du domaine de l’expérimental et ce depuis 2013, grâce à l’avènement d’une nouvelle méthode de congélation ultra-rapide, la vitrification. Bien que les ovocytes résistent moins bien à la congélation-décongélation que les embryons, le taux de grossesse obtenu par fécondation in vitro d’ovocytes congelés est relativement bon, atteignant près de 85 %, pour autant qu’il y ait au moins 15 ovocytes vitrifiés et que ceux-ci aient été prélevés avant 35 ans. Au-delà, les taux cumulés de grossesse chutent rapidement5.

Si les traitements ont commencé, la conservation de gamètes, potentiellement porteurs d’anomalies génétiques dues à ceux-ci, ne doit pas être préconisée. Dans ce cas, c’est une conservation de tissu ovarien qui sera proposée. Ainsi, une « sélection naturelle » aura lieu après la réimplantation des fragments, au cours des mois nécessaires à une folliculogenèse complète et lors desquels les ovocytes dont l’ADN avait été endommagé par les traitements seront éliminés.

Se pose également la question de la stimulation hormonale, nécessaire à toute cryopréservation d’ovocytes matures, chez les patientes présentant un cancer hormono-dépendant. Pour ces patientes, les schémas de stimulation ovarienne peuvent être adaptés notamment via l’utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase, afin de limiter l’augmentation des taux hormonaux sanguins induits par les traitements de stimulation. Néanmoins, ce traitement doit être utilisé avec précaution car, bien que les données actuellement disponibles soient rassurantes6, il n’y a pas encore d’étude de grandes cohortes et à long terme sur la santé des enfants issus de ce traitement. De plus, celui-ci n’a pas d’autorisation de mise sur le marché belge pour cette indication. Les patientes doivent donc en être informées et consentir à l’utilisation de cette molécule.

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Figure 3 : Ovocyte mature obtenu après stimulation hormonale et ponction ovarienne par voie trans-vaginale.

Il est délicat de parler aux patients de préservation de la fertilité. Cependant, le fait de leur parler de leur avenir et de la possibilité d’avoir un enfant après la maladie, permet à ces derniers d’avoir une perspective positive et peut les aider affronter les traitements qui les attendent.

Il faut toutefois expliquer aux patients et/ou à leurs parents que certaines des techniques sont toujours expérimentales. Par exemple, la cryopréservation de testicule immature est proposée chez les petits garçons alors que l’on est encore incapable d’obtenir, à partir de ce tissu, des spermatozoïdes matures. Il en va de même de la transplantation de cortex ovarien après cryopréservation, qui est toujours considérée comme expérimentale par la communauté scientifique, même si plus de 130 naissances dans le monde ont été rapportées7 et que ce nombre augmente de façon exponentielle depuis 20148.

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Figure 4 : Cryopréservation de tissu ovarien. A Préparation de la biopsie ovarienne afin de ne garder que le cortex que l’on coupe en fragments de +/- 5mm2. B Histologie du tissu ovarien où l’on peut voir que la réserve ovarienne en follicules primordiaux est située dans le cortex ovarien.

Ces deux techniques sont également proposées chez les « jeunes », pour qui il s’agit de la seule option de préservation de la fertilité envisageable, même si un risque d’invasion néoplasique du tissu gonadique existe. La recherche scientifique a encore de longues années devant elle, avant que ces enfants ou jeunes ados soient en âge de fonder une famille, afin de parvenir à réaliser une gamétogenèse complète in vitro et donc à pouvoir leur offrir la possibilité d’une grossesse, sans risquer de réintroduire des cellules néoplasiques.

La préservation de la fertilité peut également poser des questions éthiques. Par exemple, est-il légitime de proposer une préservation de tissu gonadique ou de gamètes alors que l’on sait que la pathologie dont souffre le patient est possiblement d’origine génétique et donc potentiellement héréditaire ?

C’est une discussion sans réponse à l’heure actuelle mais nous n’interdisons pas une grossesse au couple dont l’un des membres a des antécédents familiaux de maladies héréditaires, cancéreuses ou non, alors pourquoi l’interdire dans ce cas ?

Si une mutation génétique est clairement démontrée, un diagnostic pré-implantatoire pourra éventuellement être réalisé, lors d’une fécondation in vitro, afin de ne sélectionner que les embryons non porteurs de cette mutation.

Néanmoins, afin d’avoir de bonnes chances de grossesse avec cette technique, il faut que le couple puisse avoir de nombreux embryons à tester.

L’oncofertilité est un domaine récent de la médecine et particulièrement de la médecine de la reproduction mais elle est primordiale. Raison pour laquelle le gouvernement a débloqué des fonds afin qu’elle puisse être prise en charge par la mutuelle. En effet, les techniques d’oncofertilité, tant masculines que féminines et tant pédiatriques qu’adultes, sont remboursées depuis juillet 2017, pour autant que le prélèvement de gamètes ou de tissus soit réalisé avant le 36e anniversaire chez les femmes ou le 45e anniversaire chez les hommes. Cela ne concerne que les patients pour lequel un diagnostic d’affection néoplasique d’un organe (tumeur solide cancéreuse) ou d’affection maligne hématopoïétique ou ganglionnaire (leucémie, lymphome, myélome multiple, …) a été posé et devant suivre un schéma thérapeutique incluant des produits potentiellement gonadotoxiques mais également pour les patientes porteuses d’une mutation génétique devant subir une ovariectomie préventive à cause d’un haut risque de cancer mammaire ou de cancer ovarien. Il faut également que le dossier du patient ait été discuté en commission oncologique multidisciplinaire. Par conséquent, ces techniques ne sont malheureusement pas encore prises en charge pour les patients devant avoir un traitement gonadotoxique pour raison non oncologique, telle qu’une greffe de moelle pour une drépanocytose, par exemple. Néanmoins, ces pathologies pourront peut-être bénéficier d’un élargissement des conditions de remboursement dans les mois à venir.

En conclusion, l’oncofertilité est un domaine assez récent de la médecine mais dont l’importance est primordiale afin d’améliorer la qualité de vie à long terme de tous les patients à risque d’insuffisance gonadique iatrogène. C’est un domaine cependant délicat, dont certaines techniques sont toujours expérimentales, qui soulève des questions éthiques complexes et qui touche le domaine sensible de la reproduction, tout particulièrement dans certaines cultures. Le plus important est le dialogue et l’information des patients, ou de leurs représentants légaux en présence de mineurs d’âge. Il faut en effet leur donner toutes les informations utiles et leur proposer les différentes techniques envisageables, pour qu’ils puissent prendre une décision qui soit la plus bénéfique à long terme et la moins délétère possible.

Il faut, afin d’assurer un suivi optimal, un dialogue efficace entre l’oncologue ou l’hématologue, le gynécologue spécialiste en fertilité et le patient ou ses tuteurs légaux.



Sources

1. Silversmit, G. et al. Cancer incidence projections in Belgium - 2015 to 2025. Belgian Cancer Registry (2017).
2. Henau, K. et al. Cancer in Children and Adolescents. Belgian Cancer Registry (2010).
3. Lee, S. J. et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. Journal of Clinical Oncology 24, 2917–2931 (2006).
4. Dillon, K. E. & Gracia, C. R. Pediatric and young adult patients and oncofertility. Curr. Treat. Options Oncol. 13, 161–173 (2012).
5. Cobo, A. et al. Oocyte vitrification as an efficient option for elective fertility preservation. Fertil. Steril. 105, 755–764e8 (2016).
6. Tatsumi, T. et al. No increased risk of major congenital anomalies or adverse pregnancy or neonatal outcomes following letrozole use in assisted reproductive technology. Hum. Reprod. 32, 125–132 (2017).
7. Burns, K. C., Hoefgen, H., Strine, A. & Dasgupta, R. Fertility preservation options in pediatric and adolescent patients with cancer. Cancer (2018). doi:10.1002/cncr.31255
8. Donnez, J. & Dolmans, M. M. Fertility preservation in women. New Engl. J. Med. engl J. Med. Rev. (2017).
doi:10.1038/nrendo.2013.205